A la dècada del 1920, el Sr. MacDowell, un astròleg dotat, va detectar immediatament un ésser sobrenatural en entrar a la seva nova casa a Escòcia. Va reunir mèdiums eminents del seu temps per a una sessió extraordinària, i tenen set hores per contactar amb el fantasma i investigar qualsevol pista que pugui proporcionar per desxifrar un vell misteri. Incapaç de parlar, el fantasma amnèsic es comunica amb els mèdiums a través de visions, que es representen al joc amb cartes il·lustrades. Els mèdiums han de desxifrar les imatges per ajudar el fantasma a recordar com va ser assassinat: qui va cometre el crim? On va tenir lloc? Quina arma va causar la mort? Com més cooperin els mèdiums i endevinin bé, més fàcil serà atrapar el culpable correcte.

A Mysterium, una reelaboració del sistema de joc present a Tajemnicze Domostwo, un jugador pren el paper de fantasma mentre que tots els altres representen un mèdium. Per resoldre el crim, el fantasma primer ha de recordar (amb l'ajuda dels mèdiums) tots els sospitosos presents la nit de l'assassinat. Es col·loquen diverses cartes de sospitós, ubicació i arma assassina sobre la taula, i el fantasma n'assigna aleatòriament una de cadascuna en secret a un mèdium.

Cada hora (és a dir, cada torn de joc), el fantasma dóna una o més cartes de visió cara amunt a cada mèdium, omplint la mà fins a set cada vegada que comparteixen cartes de visió. Aquestes cartes de visió presenten imatges oníriques als mèdiums. Un cop el fantasma ha lliurat les cartes al mèdium final, els jugadors tenen dos minuts per col·locar la seva fitxa sobre un sospitós. També poden col·locar fitxes de clarividència sobre les conjectures fetes per altres mèdiums per mostrar si hi estan d'acord o en desacord.

Un cop un mèdium ha endevinat correctament el sospitós, la ubicació i l'arma, mou la seva fitxa al tauler d'epíleg. Si un o més mèdiums no aconsegueixen identificar el sospitós, la ubicació i l'arma correctes abans del final de la setena hora, el fantasma ha fallat i es dissipa, deixant el misteri sense resoldre. Si, però, tots ho han aconseguit, el fantasma ha recuperat prou memòria per identificar el culpable.